121 nuevos casos de deficiencia de AADC encontrados en todo el mundo durante el estudio

Investigadores identifican 26 nuevas mutaciones del gen DDC vinculadas a enfermedades raras

de Lindsey Shapiro, PhD | 7 de junio de 2023

Un equipo internacional de investigadores ha informado de 121 nuevos casos de deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) e identificado 26 nuevas mutaciones asociadas a la enfermedad en el gen DDC.

Entre los casi 350 casos informados de deficiencia de AADC en todo el mundo, incluidos los 121 nuevos, se estimó que la gran mayoría de las mutaciones de DDC son probables, si no definitivas, contribuyentes a la rara enfermedad.

"Esperamos que este estudio se sume a la comprensión actual de los antecedentes genéticos de la deficiencia de AADC", escribieron los investigadores.

El estudio, "Prevalencia de genotipos DDC en pacientes con deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) y predicción in silico de cambios en las proteínas estructurales", se publicó en Molecular Genetics and Metabolism.

La deficiencia de AADC es una condición hereditaria extremadamente rara causada típicamente por mutaciones en ambas copias del gen DDC. Tales mutaciones conducen a niveles bajos de la enzima AADC oa la producción de una enzima defectuosa en los pacientes.

Dado el papel clave de la enzima en la producción de importantes moléculas de señalización cerebral, el trastorno provoca una amplia gama de síntomas neurológicos graves que comienzan a edades tempranas. Se puede diagnosticar mediante análisis de sangre o genéticos, o mediante análisis del líquido cefalorraquídeo de una persona.

"Se cree que la afección es más frecuente en ciertas poblaciones asiáticas, particularmente en Taiwán, China y Japón, debido a la variante fundadora c.714 + 4A > T", escribieron los investigadores.

Se han identificado un total de 581 mutaciones diferentes en todo el gen DDC en humanos. El mayor porcentaje de estas mutaciones (48 %) son variantes sin sentido, lo que significa que conducen a un cambio en un solo aminoácido, los componentes básicos de la proteína, en una posición particular de la proteína resultante.

Algunas de las mutaciones informadas pueden tener un efecto dañino en la enzima AADC y, por lo tanto, clasificarse como patógenas o causantes de enfermedades. Otros, mientras tanto, podrían ser benignos y no impulsar la deficiencia de AADC.

Ahora, un equipo internacional de investigadores se propuso estimar el número total de pacientes con deficiencia de AADC en todo el mundo y aprender más sobre las mutaciones asociadas a la enfermedad. Su objetivo eran los casos de deficiencia confirmada de AADC entre los pacientes con información genética disponible.

Estos casos se identificaron a través de una búsqueda de informes publicados en la literatura, para los años desde enero de 1990 hasta enero de 2023, o proporcionados por los investigadores involucrados en el estudio (casos no publicados).

En última instancia, se incluyeron 348 pacientes en el análisis, "121 (35%) de los cuales no se informaron previamente en la literatura", escribieron los investigadores.

En estos pacientes se identificaron un total de 143 mutaciones DDC y 151 genotipos diferentes, o combinaciones de las dos copias del gen DDC.

Casi la mitad de los pacientes (48 %) tenían un genotipo homocigoto, lo que significa que portaban la misma mutación en ambas copias del gen DDC, mientras que el 52 % restante tenía un genotipo heterocigoto compuesto. Estos individuos portaban una mutación diferente en cada copia del gen.

Se encontró un total de 15 genotipos (10%) en aproximadamente la mitad de todos los pacientes. Esto se debió principalmente al hecho de que la mutación c.714+4A>T, que prevalece en Taiwán y China, fue la mutación observada con mayor frecuencia (32,4 %), y su presencia en ambas copias de DDC comprendió el genotipo más común ( 21,3%).

Además, se identificaron 26 nuevas mutaciones de DDC, 19 de las cuales eran variantes sin sentido. Se examinaron para determinar si era probable que fueran patógenos.

Dicho análisis validado considera una serie de factores, incluido el tipo de mutación, sus efectos estructurales y funcionales previstos en la proteína y si también se encuentra en personas sanas. Los investigadores también evalúan la conservación evolutiva, o qué tan similar es ese punto particular de ADN en varias especies animales.

La mayoría de estas nuevas mutaciones (alrededor del 85 %) se clasificaron como patogénicas o probablemente patogénicas, mientras que el efecto de las cuatro restantes (alrededor del 15 %) no estaba claro.

En general, en toda la población de pacientes, el 90 % de todos los genotipos contenían una combinación de dos mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas. La mayoría de los genotipos restantes estaban compuestos por al menos una mutación de significado desconocido; solo un genotipo contenía una mutación benigna, que se combinó con una variante patógena (c.1040G > A)

Los científicos también clasificaron las mutaciones en función de los efectos previstos en la enzima AADC.

Alrededor del 14 % de los 41 genotipos homocigotos (27 % del total) analizados en cuanto a los efectos sobre la enzima dieron como resultado que no se produjera la proteína AADC y causaron enfermedades. La mayoría de los restantes condujeron a una versión deficiente de la proteína, que se clasificó como patógena o probablemente patógena.

Era más difícil predecir los efectos sobre la enzima para los 110 genotipos heterocigotos compuestos analizados (73 % del total), señalaron los investigadores, y agregaron que los efectos de las dos mutaciones diferentes posiblemente podrían interactuar.

Aún así, el equipo desarrolló un modelo para predecir cuán severamente afectada sería la enzima con cada genotipo. Una vez más, se estimó que la mayoría eran perjudiciales.

Nuestro estudio documenta que aproximadamente el 35% de los pacientes con deficiencia de AADC no se informaron previamente y es probable que muchos más no tengan un diagnóstico final y, por lo tanto, no tengan el tratamiento adecuado.

Los investigadores enfatizaron que al documentar estos hallazgos, esperan contribuir a una mejor comprensión de la prevalencia de la deficiencia de AADC y sus bases genéticas.

En general, "nuestro estudio documenta que aproximadamente el 35 % de los pacientes con deficiencia de AADC no se informaron previamente y es probable que muchos más no tengan un diagnóstico final y, por lo tanto, no tengan el tratamiento adecuado", escribieron los investigadores.

"En vista de las nuevas terapias emergentes para la deficiencia de AADC... es importante promover nuevas opciones de diagnóstico... y estimar la cantidad actual de pacientes diagnosticados", agregaron.

Parte del estudio fue financiado por PTC Therapeutics, que comercializa Upstaza (eladocagene exuparvovec), una terapia génica aprobada para la deficiencia de AADC en el Reino Unido y la Unión Europea. Se espera que en los próximos meses se presente una solicitud para la aprobación de la terapia en los EE. UU.