Limpiar la basura

Por University of California - San DiegoMay 11, 2023

Células madre sacando la basura. Esta ilustración es de Emma Vidal de DrawImpacts. Crédito: Emma Vidal

Científicos de UC San Diego han descubierto que el método único de las células madre para desechar proteínas mal plegadas podría ser la clave para preservar la salud a largo plazo y evitar enfermedades.

A medida que los humanos continúan su búsqueda de la fuente de la juventud, las células madre continúan emergiendo como un actor clave en la búsqueda de la longevidad. Los estudios sugieren cada vez más que preservar la aptitud de las células madre conduce a una vida útil más prolongada, y las nuevas investigaciones destacan la importancia de mantener las células madre limpias y ordenadas.

Según un estudio publicado recientemente en la revista Cell Stem Cell, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego descubrieron que las células madre sanguíneas emplean una técnica sorprendente para eliminar sus proteínas mal plegadas. Los investigadores descubrieron que este proceso disminuye con la edad y creen que impulsar este sistema especializado de eliminación de basura podría ayudar a prevenir enfermedades relacionadas con la edad.

El estudio se centró en las células madre hematopoyéticas (HSC), las células de nuestra médula ósea que producen sangre nueva y células inmunitarias a lo largo de nuestras vidas. Cuando su función se debilita o se pierde, esto puede provocar trastornos sanguíneos e inmunitarios, como anemia, coagulación de la sangre y cáncer.

El investigador de UC San Diego, Robert Signer, Ph.D., describe cómo las células madre contribuyen al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego

"Las células madre están presentes a largo plazo", dijo el autor principal del estudio, Robert Signer, Ph.D., profesor asociado de la Facultad de Medicina de UC San Diego. "Su necesidad de longevidad requiere que estén conectados de manera diferente a todas las células de vida corta del cuerpo".

Una clave para mantener felices a las células madre es mantener la homeostasis de las proteínas. El trabajo anterior mostró que las células madre, incluidas las HSC, sintetizan proteínas mucho más lentamente que otros tipos de células, priorizando la calidad sobre la cantidad. Esto les ayuda a cometer menos errores en el proceso, ya que las proteínas mal plegadas pueden volverse tóxicas para las células si se les permite acumularse.

Aún así, algunos errores o daños en las proteínas son inevitables, por lo que los investigadores se propusieron comprender cómo las células madre aseguran que estas proteínas se desechen adecuadamente.

In most cells, damaged or misfolded proteins get individually tagged for disposal. A mobile protein destroyer called the proteasome then finds the labeled proteins and breaks them down into their original amino acidAny substance that when dissolved in water, gives a pH less than 7.0, or donates a hydrogen ion." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> componentes ácidos. Pero en el nuevo estudio, los investigadores encontraron que la actividad del proteosoma era especialmente baja en las HSC. Esto dejó perplejo al equipo: si deshacerse de las proteínas dañadas es tan importante para las células madre, ¿por qué el proteasoma es menos activo?

Los científicos de UC San Diego descubrieron que las proteínas mal plegadas se agregaban y enjaulaban en una sola área (verde) dentro de las células madre antes de desecharlas. Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego

A través de una serie de experimentos posteriores, el equipo descubrió que los HSC utilizan un sistema completamente diferente. Aquí, las proteínas dañadas y mal plegadas se recolectan y trafican en grupos llamados agresomas. Una vez acorralados en un solo lugar, pueden ser destruidos colectivamente por el lisosoma (un orgánulo celular que contiene enzimas digestivas) en un proceso llamado agrefagia.

"Lo que es muy inusual aquí es que se pensaba que esta vía solo se desencadenaba como una respuesta de estrés extremo, pero en realidad es la vía fisiológica normal que utilizan las células madre", dijo Signer. "Esto enfatiza cuán crítico es que las células madre prevengan el estrés para que puedan preservar su salud y longevidad".

So why this different system? A main advantage of the proteasome method is that it breaks proteins down immediately, producing amino acids<div class="cell text-container large-6 small-order-0 large-order-1"><div class="text-wrapper"><br />Amino acids are a set of organic compounds used to build proteins. There are about 500 naturally occurring known amino acids, though only 20 appear in the genetic code. Proteins consist of one or more chains of amino acids called polypeptides. The sequence of the amino acid chain causes the polypeptide to fold into a shape that is biologically active. The amino acid sequences of proteins are encoded in the genes. Nine proteinogenic amino acids are called "essential" for humans because they cannot be produced from other compounds by the human body and so must be taken in as food.<br /></div></div>" data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> aminoácidos que la célula puede reutilizar para construir nuevas proteínas. Pero las células madre están menos interesadas en construir nuevas proteínas. Por lo tanto, los autores sugieren que al almacenar una colección de proteínas dañadas en un solo lugar, las células madre pueden estar creando su propio alijo de recursos que pueden usarse en un momento posterior cuando realmente se necesiten, como después de una lesión o cuando sea el momento. para regenerar

"El cuerpo realmente no puede arriesgarse a perder sus células madre, por lo que tener esta reserva de materias primas las protege más contra los días lluviosos", dijo Signer. "Las células madre son corredores de maratón, pero también necesitan ser velocistas de clase mundial cuando las circunstancias lo requieran".

Cuando los investigadores deshabilitaron genéticamente la vía de la agrefagia, las células madre comenzaron a acumular proteínas agregadas, lo que perjudicó su estado físico, longevidad y actividad regenerativa.

Luego, el equipo descubrió que, si bien casi todas las células madre jóvenes tenían agresomas, en cierto punto del envejecimiento, desaparecieron casi por completo. Los autores sugieren que la incapacidad de las células madre para destruir eficazmente las proteínas mal plegadas durante el envejecimiento es probablemente un factor clave que contribuye a su función decreciente y los trastornos relacionados con la edad resultantes.

"Nuestra esperanza es que si podemos mejorar la capacidad de las células madre para mantener la vía de la agrefagia, preservaremos una mejor aptitud de las células madre durante el envejecimiento y mitigaremos los trastornos sanguíneos e inmunológicos", dijo Signer.

Los autores sospechan que otros tipos de células madre y células de larga vida como las neuronas tienen un requisito similar para la regulación estricta de la homeostasis de las proteínas, lo que sugiere que las terapias para impulsar esta vía pueden ser beneficiosas en múltiples órganos y patologías.

Ingrese a su diario: Referencia: "Las células madre hematopoyéticas trafican preferentemente proteínas mal plegadas a los agresomas y dependen de la agrefagia para mantener la homeostasis de las proteínas" por Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, Daniela Dreifke, Ashu Chawla, Eric J. Bennett y Robert AJ Signer, 21 de marzo de 2023, Cell Stem Cell.DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.010

Los coautores de este estudio incluyen: Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, Daniela Dreifke y Eric J. Bennett en UC San Diego y Ashu Chawla en el Instituto de Inmunología de La Jolla.